CROHN HASTALIĞI ve GÜNCEL TEDAVİLER-Prof.Dr.M.Hakan YÜCEYAR
CROHN HASTALIĞI ve GÜNCEL TEDAVİLER
İnflamatuvar barsak hastalığı (İBH), sık rastlanan, bazı yönleriyle birbirine benzeyen ancak pek çok yönüyle birbirinden farklı, ülseratif kolit (ÜK) ve crohn hastalığı (CH) olarak adlandırılan iki kronik formu kapsar.Bu iki hastalık aynı başlık altında toplanmakla beraber klinik özellikleri yönünden farklı isimlendirilirler.
Batı toplumlarının (ABD,Kanada,Fransa,İngilter,Almanya..gibi) ÜK’in insidansı (bir yıl içinde görülen yeni olgu sayısı) ,2-10/ 100 000, prevalans (tüm popülasyonda herhangi bir zaman diliminde bulunan olgu sayısı)ı 35-100 / 100 000 olarak bildirilmektedir. . CH insidansı ise1-6/100 000, prevalansı 10 -100 / 100 000 arasında değişir. ÜK daha sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Türkiye için rastlanma sıklığı açısından sağlıklı istatistikler bulunmamakla beraber bu rakamlara çok yakın olgular ile karşılaşıldığı düşünülmektedir.
Her iki hastalığa coğrafi olarak Kuzey Avrupa’da, ırk olarak Kafkaslarda, etnik köken olarak Yahudilerde sık rastlanır olduğu bilinmektedir. Dünya popülasyonuna ve nüfus hareketlerine kapalı olan ve sık akraba evlilikleri izlenen toplumlarda İBH !a daha sık rastlanıldığı ileri sürülmektedir.
Crohn hastalığı (CH) ve ülseratif kolit (ÜK) nedeni bilinmeyen ve iltihabi barsak hastalıkları (İBH) başlığı altında toplanan, ince ve kalın barsaklardan köken aldığı düşünülen pek çok sistemik tutulumla yol açan kronik,remisyon (sakinleşme) ve eksaserbasyon (alrevlenme) dönemleri ile karakterize hastalıklardır.
Etiyoloji (ortaya çıkış sebebi), klinik prezantasyon (görünümü), komplikasyonlar ve klinik seyir açısından birçok benzerlikleri olmasına karşılık her iki hastalığın birbirinden keskin hatlarla ya da göreceli olarak ayrıldığı noktalar vardır. Bazı olgular ÜK gibi başlayıp ileriki yıllarda CH bulgu ve davranışlarına geçebilirler veya bunun terside söz konusu olabilir.
İBH toplumda orta sıklıkta görülen ve nadiren fatal (ölümcül) sonuçlanan hastalık grubu olmasına karşılık genelde 3-4. dekatta (30 ‘lu 40’lı yaşlarda ), yani ekonomik olarak prodüktif (üretken) bir dönemde ortaya çıkması, uzun yıllar aktif hastalık şeklinde seyredebilmektedir. Yoğun tıbbi ya da cerrahi tedaviye gereksinim gösterebilmesi nedeniyle medikal ve sosyoekonomik açıdan ciddi bir hastalık grubunu oluşturmaktadır. Kişinin yaşam kalitesini son derece derinden etkileyebilmesi nedeni ile hem hastanın hem de hastanın birinci derece yakınlarının yaşamları etkilenebilmektedir.
Etiyopatogenez:
İBH ‘nın ortaya çıkış mekanizması ile ilgili farklı teoriler (varsayımlar) ileri sürülmektedir. Sindirim sistemini düşündüğümüzde gıda olarak aldığımız pek çok besinin farklılıkları, farklı antijenik özellikleri, bu gıdalar ile alınan ve sindirim sisteminde yerleşen pek çok sayıda bakterinin bulunduğu bir ortamda değişikliğe uğramaktadır. Bu sistemde gıdaların parçalanması, farklı yapılara ve özelliklere bürünmesi, değişik kimyasal özelliklerde bileşiklerin ortaya çıkması, bunların bir kısmının emilmesi bir kısmının ise atılması sürecinde sindirim sistemi önemli bir denge içinde çalışmaktadır. İBH ‘da hangi etken veya etkenler bu dengeyi bozmaktadır konusu net olarak anlaşılmamaktadır. Yetmiş yılı aşkın bir süredir etiyopatogenezi aydınlatmaya yönelik çabalar (1) immun sistem üzerinde yoğunlaşmaktadır.
l Etyopatogenez
l Crohn hastalığı ve ülseratif kolitin etyolojisinde
l Genetik faktörlerin yanı sıra
l Çevre ve iklim,
l Sosyoekonomik durum,
l Enfeksiyonlar (tüberküloz,kızamık gibi)
l İmmunite,
l sigara,
l Oral kontraseptifler ve
l Beslenme gibi çeşitli faktörler sorumlu tutulmuştur.
CH ve ÜK olgularında genetik yatkınlık üzerinde çok çalışılmıştır. Bazı ailelerde yatkınlık belirlenmiştir. Coğrafi ve ırksal farklıklar ise doğal olarak genetik yapıyı etkilemektedir(2). CH’da kromozom 16’da, hem CH hem de ÜK’de kromozom 3, 7 ve 12’de yatkınlık loküsü bulunması, bazı kişilerde HLA genleri ve sitokin genlerinde (TNF-α, IL-1RA) polimorfizm saptanması yanı sıra 100 ‘e yakın yatkınlık geninin belirlenmesi genetik faktörlerin önemini ortaya koymaktadır.(3,4)
Bugüne kadar Crohn hastalığının tam olarak nedeni anlaşılmamakla beraber genetik mikrobiyal (5), immunolojik (6), çevresel, diyetsel, vasküler ve fizyolojik faktörler konusunda yapılan çalışmalar ile belirli bir mesafe Kaydedilmiştir. İmmun duyarlı kişilerde bir ya da birden çok uyarıcı faktörle geliştiği üzerine bulgular elde edilmiştir. .
Genetik yatkınlığı olan bireylerde ilk hasarın lezyonun mikroskobik olarak kriptlerin (ince barsakta yer alan ) etrafında infiltratif küçük fokal bir lezyon olarak başladığı düşünülmektedir. Bunu yüzeyel mukozada ülserasyon takip eder. Ardından ülserasyonun ilerlediği ve non – kazefiye (tüberkülozda kazeifiye karakterdedir) granulomlar oluştuğu belirlenir. Granulomlar barsak duvarının tüm katmanlarına yayılır ve bölgesel lenf nodlarına ve mezentere kadar ilerler. Kriptlere nötrofil infiltrasyonu kript abselerine, kript dekstruksyonuna, kolonda atrofiye neden olur. Granulom oluşumu Crohn için önemlidir. Granülomatöz yangı yapan özellikle tüberküloz ile ayrımı son derece önemlidir. Alınan dokuda granülom saptanmaması yokluğu tanıyı dışlamaz.
Makroskopik olarak ince veya kalın barsaklardaki başlangıç lezyonu mukozada ödem ve hiperemidir. Sonrasında lenfoid agregatlar üzerinde yüzeyel ülserler oluşur. Mukozal çöküntüler olarak görünürler.
Bu ülserler derinleşir ve genişler böylece tipik kaldırım taşı manzarası oluşur. Lezyonlar sıklıkla normal mukoza ile birbirinden ayrılır.birkaç santimetre devma eden lezyon sağlam bir alan bırakıp ardından patolojik olan başka bir segment tutulumu ile diğer bir alanın tutabilir. Bu özellik Crohn hastalığının ülseratif kolitten ayıran önemli bir özelliktir. Ülseratif kolitte hastalıklı olan alan kesintisiz olarak devam eder.
Patofizyoloji ve klinik :
Transmural (barsağın tüm katlarının tutulumu) inflamasyon barsak duvarında kalınlaşma, lümende daralma ve fistüllere neden olur. Fistül (delik açılması) içeride organlar arasında veya dışa karın cildine doğru yaraların açılması şeklinde karşımıza çıkabilir. Bu açılma ince barsağın diğer bir ince barsak bölümüne (entero-enteral) , ince barsağın kalın barsağa, mesaneye (entero–vezikal) , vaginaya (enterovaginal) , karın cildine (entero-kutanöz) aşılması gibi farklı bölümlere olabilir. Bu durum hastalığın ciddiyetinin ileri seviyede olduğunun belirtisidir. Bu tür gelişmeler hastalığın seyrini ve klinik bulgularını değiştirir.
Bazı olgularda ise Crohn hastalığı hastalıktaki inflamasyonun şiddetine paralel olarak tıkanmalara sebep olabilir. Obstrüksiyon (tıkanma) başlangıçta mukozal ödem ve spazm ile ilişkili ve geçicidir. Hastalık ilerledikçe ve şiddeti arttıkça skarlaşma (yara iyileşmesi sonrası kalan nedbe dokusu) sonucu kalıcı obstrüksiyonlar oluşur.
Hastalığın ince barsakta tuttuğu, hastalığa dahil ettiği segmentin (kısmın) uzunluğuna ve gıdaların emilim fonksiyonundaki rolüne bağlı olarak mukozal emici yüzeyde azalma sonucu malabsobrsiyon (emilim kusuru) gelişir. Sindirim sisteminde bilindiği gibi özellikle protein,y ağ ve karbonhidratların, vitamin ve minerallerin emilimleri son derece önemlidir. Bunların emildiği esas segment ise terminal ileum yani ince barsakların kalın barsağa geçiş yeri olan son 60-70 cm dir. Malabrsobsiyona bağlı olarak özellikle
• Protein kalori malnutrisyonu
• Dehidrastasyon
• Steatore
• Yağ malobsorbsyonuna bağlı kalsiyum kaybı ve artmış oksalat sekresyonuna sekonder artmış böbrek taşı oluşumu izlenir.
Crohn hastalığı genetik yatkınlığı olan bireylerde barsak kökenli antijenlere karşı oluşan anromal immun yanıtı takiben oluşan idyopatik kronik transmural (barsakların tüm katlarını tutan ) infilamatuvar (yangısal ) bir süreçte oluşur. Ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal sitemi (GİS) etkileyebilir. Abartılı immun yanıtı izleyen olaylar zincirinde vücutta salgılanan proinflamuvar ve anti-inflamatuvar mediyatörler arasındaki dengesizlik nedeniyle oluşur. Sıklıkla ince barsaklarda özellikle ince barsakların kalın barsaklara geçiş bölümü olan terminal ileumda yerleşim gösterir.
l Olguların
– En sık görülen tutulum ise % 40-55 ile hem ince hem kalın barsak tutulumudur.
– Tüm tutulumların
l % 8-9’unda ağız,
l % 1’inde Özafagus,
l % 0.5-5’inde mide-duodenum,
l % 3-36’sında perianal bölge hastalığa katılır
Crohn hastalığı çok sinsi olarak Karşımıza çıkabildiği gibi acil operasyonu gerektirecek akut karın ağrısı şeklinde de görülebilir. karın ağrısı ishal yada komplikasyonlarla gelebilir. Postprandiyal (yemek sonrası ishal ) diyare, büyük tuvaletini kaçıracakmış hissi ile ani dışkılama ihtiyacı hatta inkontinans (dışkısını kaçırma) olabilir. Karın ağrısı, halsizlik, ateş, zayıflama ile birlikte görülebil
CH’nın klinik tiplerini gözden geçirelim.
l İnflamatuvar (yangısal) ,
l Ostrüktif-stenozan (tıkatıyıcı) ve
l Fistülizan-penetran (komşu organ veya deriye uzanan delikler açılması) olarak üç çeşittir.
l İnflamatuvar formda ishal, karın ağrısı ve ateş ön plandaki bulgulardır.
l Stenozan formda intestinal obstrüksiyon bulguları tabloya hakimdir ve genellikle tekrarlayıcıdır. (Striktürler nedeniyle)
Ülseratif kolit (ÜK) ve crohn hastalığı (CH)’nın semptom ve bulguları arasında belirgin farklılıklar mevcuttur. Ülseratif kolit ile Crohn hastalığı arasındaki en önemli farklardan birisi olan ÜK’in tipik semptomu kanlı mukuslu ishaldir. Olguların % 90-95 ‘inde ishal sıklıkla görülür. Her defada az miktarda olmak üzere gece ve gündüz sık dışkılama ve tenesm hissi (dışkılama bittikten sınra hala varmış hissi) mevcuttur. Günde 30-35 keze kadar ulşabilir. Crohn hastalığında da bazen bu kadar fazla sayıya ulaşan kanlı mukusla ishal oluşabilir,ama sıklıkla bu yakınma ÜK’e aittir. CH’da bilinebileceği gibi semptomları tutulum yeri belirler. Karın ağrısı hastalığın tipik semptomudur. ÜK ‘te sadece rektumu tutmuş ise kan dışkının yüzeyindedir Ancak inflamasyon daha distale (sona ) doğru yayılmışsa kan dışkı ile karışıktır.
CH’da semptom ve bulguları tutulum yerine göre değişiklikler gösterecektir.
l Karın ağrısı yemek sonrası oluştuğunda yemekten 1-2 saat sonra ortaya çıkabilir. Bu ağrı, hastalığın belirgin olarak terminal ileuma yerleşmesi durumunda sağ alt kadranda veya suprapubik bölgede belirgin olarak karşımıza çıkabilir. Hasta dışkıladıktan sonra bu bölgede hissettiği ağrılar ortadan kalkabilir. Diyare CH’da % 70-90 gibi yüksek bir oranda karşımıza çıkabilir.
l Mide ve duodenumda Crohn hastalığı nadiren izlenebilir. Pilorda yer aldığı taktirde Pilor stenozu (mide çıkışının kapanarak gıda ve sıvıların geçişinin engellenmesi) kliniği ile hasta başvurabilir. Hasta sık bulantı kusma yakınmaları ie karşımıza gelebilir. Duodenumda Crohn malignite (kanser) kliniği ile karşımıza çıkabilir. Tıkanmaya veya kanamaya sebep olabilir. Papilla ağzında yerleşirse tıkanma sarılığına yol açabilir.
l Crohn olgularının bazı serilerde %30 ‘a kadar varan oranda akut batın kliniği ile karşılaşılır. Barsak perforasyonu daha az sıklıkta karşımıza çıkarken çekumda (kalın barsağın başlangıç kısmı) yer alan garnülasyon dokusu appendix ağzını tıkadığında akut appandisitise yol açabilir. Akut karın kliniğini taklit eden klinik tablo oluşumu nedeni ile hastalar exploratris lapartotomiye (tanı amacı ile karın açılması operasyonu) maruz kalabilirler ve appendektomi uygulanmış olabilirler. Opere eden cerrah appendektomi sırasında dikkatli olursa gözle izleyerek veya elle palpe ederek (elle muayene ederek ) Crohn hastalıklı barsak tutulumu olan bölgenin farkına varabilir ve gereğinde biyopsi alabilir.
l Perianal ve perirektal abse hastaların %15-50’sinde görülür. Oluşan ülserlerin derinleşmesi ile perforasyon görülebilir. Makat çevresinden fissure, fistül operasyonlarını bir kaç kez geçiren ve tam iyikeşmeyen hastalarda Crohn hastalığını mutlaka akla getirmek gerekir.
l Makat çevresinde veya çekum (kalın barsağın başlangıç) bölgesinde apseler gelişir ise klinik tablo ağırlaşacaktır. Bu kitleler ele geldiğinde malignite (tümör) ile mutlaka ayrım yapılması gereklidir.
l Enetro-vezikal fistül (barsak-mesane arası) geliştiği zaman olguların idrar yolu enfeksiyonu şiddetli olup sık sık tekrarlama eğilimindedir.
l Entero-vaginal fistül gelişiminde ise vaginadan gaita gelmesi gibi son derece sıkıntılı ve rahatsız edici bir tablo ortaya çıkar.
l İnce barsakta ortaya çıkan ülserler bağlı olarak sindirim sistemi kanaması ile melena ( siyah, katran renkli gaita)ortaya çıkar.
Barsak dışı klinik görünümler:
Crohn hastalığı yalnızca barsaklarda yer alan bir hastalık değildir. İmmun sistemin abartılı yanıtına bağlı olarak pek çok sistemde etkilenme görülür.
SİSTEMİK BELİRTİLER
1- Kilo kaybı sık görülür.
2- Poliartrit (eklem tutulumu özellikle diz,el
ayakbileği,omuz bel gibi büyük eklemler)
hastaların % 4.5’inde görülür.
Enterokolitte daha sıktır.
3- Eritema nodozum nadirdir.
4- Pyoderma gangrenozum
5- Göz belirtileri: İritis, episikleritis,
koryoretinitis ,(kaşıntı,ağrı,görme keskinliğinde azalma)
6- Sinir sistemi: emosyonel değişiklikler.
7- Nutrisyonel (beslenme bozuklukları)
8-Çocuklarda çocukluk çağında Crohn hastalığı
başlarsa gelişme geriliği izlenebilir.
Crohn hastalığının seyri ile karşılaşılan bazı komplkasyonlaar ve birlikte bulunan hastalıkları bir liste olarak verelim.
KOMPLİKASYONLAR VE BERABER BULUNAN
HASTALIKLAR
En sık görülen komplikasyonlar:
l Apse,
l Fistül,
l Obstrüksiyon ve
l Kanama
l Perforasyon nadiren oluşur.
l İleumda adenokarisnom (kanser) gelişimi (%4-5)
l Amiloidoz (anormal protein) oluşması.
Ayrıcı tanı:
Crohn hastalığının tanısının konulması klinik, radyolojik, serolojik, endoskopik, histopatolojik değerlendirme sonucunda gerçekleşebilir. Açıklanmaya çalışılan tek bir yöntemin Crohn hastalığının tanısının konulmasının olası olamayacağıdır. Tanı konma sürecinde bu yöntemlerin hepsinin bir arada değerlendirilmesi yanı sıra izleme sırasında tanı kesinleşebilir. Bu nedenler ile ayrıcı tanının çok iyi yapılması gerekliliği ortaya çıkar.
Ayırıcı tanı:
• İleoçekal ince barsak hastalıkları ile ayrıcı tanı
• Enfeksyöz hastalık
• Akut apandisit
• Çekal divertikülit
• Pelvik inflamuvar hastalık
• İleoçekal tüberküloz (verem)
• Yersinya enterokoliti
• CMV (sitomegalovirüs)
• Enfeksiyoz olamyan hastalıklar
• Çölyak hastaığı
• Ektopik gebelik çekum kanseri
• Vaskülit (behçet)
• Radyasyon enteriti lenffoma
• Eosinofilik gastrenterit
• Kolonik hastalıklar
• Enfeksiyöz hastalık
• Akut bakterial kolit (salmonella shigella)
• Amebik kolit (amip kolitii)
• Antibiyotiğe bağlı kolit
• CMV
• Enfeksyöz olmayan hastalık
• Ülseratif kolit
• Radyasyon koliti
• İskemik kolit (barsakları besleyen damarlarda beslenme problemlerine bağlı ortaya çıkan barsak etkilenmesi)
Crohn hastalığı ile ülseratif kolit arasındaki ayrım ayrıca bir
önem taşımaktadır. Bu ayrımı özetleyelim
————————————————————————————————————————————————————————————————–
Klinik bulgular ÜK CH
Kanlı ishal sık Nadir
Karında kitel Kanser hariç kitle yok sık
Fistül/perianal hastalık Çok nadir sık
Malabrosbsiyon Nadir sık
(emilim bozuklukları)
ENDOSKOPİK BULGULAR
Rektal tutulum %95 %50
Tutulum tarzı diffüz (devamlı) segmenter(aralıklı)
Mukozal yüzey düzgün,granüler, kaldırım taşı görünümü
Mukozal hiperemi diffüz (devamlı) patchy (yamalı)
Mukozal ülserler küçük yüzeyel Aftöz,derin
Darlık oluşumu seyrek sık
Fistül çok nadir sık
Terminal ileum tutulumu pankolitte bazen sık
————————————————————————————————————————————————————————————
İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIĞINDA TEDAVİ
———————————————————————————————————————————–
Semptomatik ajanlar Kortikosteroidler
•Anti diyareikler • Oral kortikosteridler
•Antispazmodikler •Parenetral “
•Kolesteramin Parenteral ACTH
Sulfosalazin bileşikleri •Topikal steroidler
•Oral sulfosalazin İmmunosüpressifler
• Oral 5-ASA & analogları Antibiyotikler
Topikal 5-ASA •Metranidazol
ve diğerleri Biyoaktif ilaçlar
• Topikal 5-ASA • Anti-TNF
preparatları
——————————————————————————————————————————————
SÜLFASALAZİN ve AMİNOSALİSİLATLAR
50 yılı aşkın süredir yaygın kullanılan bir ilaç olan
süfosalazin özellikle ankilozan spondilitte tedavi alanında yer alır. Özellikle hafif ve orta şiddette ÜK’te etkili olup remisyonu süürdürmede etkilidir.Kullanıma başlandıktan 2-3 ay sonra etkinliği söz konusu olacağı için remisyonu sağlayıcı olarak planlanamaz. Ucuz olması nedeni ile igiltere’de Crohn ve ÜK tedavisinde yaygın kullanılan bir ilaç olarak yer almaktadır. Sülfosalazin 5-ASA (aminosalislik asit) ile sülfopridinn nbir azo bağı ile bağlanması şeklidne bir yapıya sahiptir. Ağızla alımından sonar ilacın 1/3’ü sindirim siteminden emilir. Ağızdan alımından bir gün sonar kandaki ilaç seviyesi en üst düzeyine ulaşır. Ilacın %10 ’u idrarala, geri kalanı safrayla atılır (6). Absorbe olmayan (emilmeyen ) kısmı ise kolona ulaşır, burada bakterilerin azoredüktazenziminin devreye girmesi ile ı ile 5-ASA ve sülfapiridine ayrılır. 5-ASA lümende kalır ve ilacın aktif ve CH ‘da etkin olan ksımı olarak bilinir. Sülfapiridin ise absorbe olan kısım olduğu için toksisiteden sorumlu tutulur.
Sülfasalazin’in CH ve ÜK tedavisindeki olası etki mekanizmaları
v Lökotrien ve prostaglandin sentezini azaltır.
v Bakteriyal peptidlerin kemotaktik aktivitesini bloke eder.
v Serbest oksijen radikallerini yok eder.
Sülfosalazin çeşitli yan etkileri olması nedeni ile hasta kullanımında bazı istenmeyen sonuçlar ile karşılaşılabilir. Aşağıda sunulan bu yan etkiler arasında özellikle kemik iliğini bsakılayıcı yan etkiler kullanımı kısıtlayıcı yönde etki gösterebilir. Rastlanma sıklığı ise yüksek değildir. Milyonda 1-2 olarak bildirilmektedir.(7)
Sülfazalinin Yan etkileri
Doza bağımlı yan etkiler
Bulantı-kusma,anoraksi,
Folat malabsorbsiyonu
Baş ağrısı,alopesia
Doza bağımlı olmayan yan etkiller
Hipersansitivite ,,deri döküntüsü
Hemolitik anemi (Heinz bodies)
Agranülositoz,hepatitis,Kolitis
Fibrosing alveolitisipulmoner eozinofili
Erkek infertilitesi
Sülfosalazin yan etkilerinden kurtulmak için 5-ASA preparatları hazırlanmıştır.
5-ASA İLAÇLARI
———————————————-
l MSALAMİNE PREPARATLARI
Enterik kaplı olanlar Salofalk
Asacol
Claversal
Kontrollu salınım Pentasa
l PRODRUGLAR Sulfosalazine
Olsalazine
Balsalazide
——————————————————————————————————————————————————————
Ağızdan alınan ilaçlar Crohn olgularında özellikle pentasa ince barsak düzeyinden yoğun emilime uğrar. Bunun yanı sıra CH ‘da rektum ve rektosigmoid bölge tutulduğunda ağızdan alınan ilaçların bu bölgeye etkin dozda ulaşmaları olsaı olamayacağından topikal denilen lavman şeklinde makattan kullanılan ilaçlar tercih edilirler. Hastanın sol yanına yatarak kullanılması durumunda yararlılıkları daha da artan bu ilaçlar rektum ve rektosigmoid bir miktarda inen kolon seviyesindeki tutulumlardaki tedavide başarı oranının artmasına sebep olurlar.
Topikal 5 ASA formulasyonları
Ø İnflame mukozada normal mukozadan 100 kat daha fazla yoğunlaşır
Ø Yan etkileri oral tedaviden daha düşük
– Sıvı lavman (liquid enemas)
– Jel lavman (gel enemas)
– Köpükler (foams)
– Fitiller (suppositories)
Ø Salofalk supp. 250 mg
Ø Salofalk supp. 500 mg
Ø Salofalk rektal tüp 1 g/ 30 mL
Ø Salofalk lavman 4 g/ 60 mL
Ø Asacol lavman 4 g/ 100 mL
KORTİKOSTEROİDLER
l Remisyonu sağlama (hastalığı aktif dönemden çıkarma ve yatıştırma) özelliği en üst düzeydedir. Özellikle orta şiddetli ve ağır ÜK,CH veya sulfasalazine cevap vermeyen ÜK,CH tedavisinde kullanılır.
l Akut CH ,ÜK olgularında intravenöz (damardan ) kullanmak gereklidir.
l Remisyonu sürdürmede etkili değilidr.
Kortikosteroidlerin etki mekanizması
1. Kapiller permiabiliteyi azaltır.
2. Kemotaksis ve fagositozu azaltırlar.
3. Sellüler immüniteyi inhibe ederler.
4. Prostaglandinleri inhibe ederler.
Oral (ağızdan) kullanımda başlangıç dozu prednizon için 40-60 mg/gündür (genellikle tek doz). Kortikosteroidler yüksek dozda başlanıp daha sonra hastanın kliniğine göre yavaş-yavaş azaltılırlar. Sistemik yan etkileri uzun süreli kullanımlarını sınırlar.
Kortikosteroidlerin yan etkileri azaltmak amacıyla eritrosit ve karaciğer ilk geçiş etkisi fazla olan beklometazon, budesonid ve tiksokortol gibi yeni topikal ajanlar geliştirilmiştir. Bunların içinde budesonid ise özellikle yan etkiler(tuz tutucu) yönünden çok azalmış yan etkilere sahiptir. Özellikle budesonid ağızdan alınan formu CH için yararlı olarak kullanılmakta iken lavman formu distal (rektum,rektosigmodi) tutulumlu CH için yararlıdır.
İMMÜNOSUPRESİF AJANLAR
Ctohn hastalığının etiyopatogenezisinde immunolojinin ne kadar önemli yer aldığını belirtmiştir. Kortikosteroid kullanımında da immunosüpresif etki süratle ve en etkin şekilde başlar. Kortikosteroid remisyona sokucu etki gösterirken yan etkileri nedeni ile uzun sureli kullanım zararlı oabilir. Bu nedenle krotiikosteroid doz azaltılarak kesilirken immunosüpressif ilaçların CH ‘da devreye girmesi amaçlanır. Bu grubun en yaygın kullanılan ilaçları siklosporin, azotioprin,6-merkaptopürin’dir. Bunların içinde siklosporin damardan ve ağızdan kullanılırken süratli etki gösterir. Yan etkileri yönünden kan seviyesi ölçülerek kullanılması daha doğrudur. Hipertansiyon, böbrek yetmezliği gibi önemli yan etkiler doz izlenerek azaltılabilir. Bu ilaçlar genellikle kortikosteroidlere yanıt vermeyen ya da yan etkilerinden dolayı kortikosteroidlerin kullanılamadığı hastalara saklanır.
Azothioprin ise en yaygın kullanılan immunosüpressiftir. Kullanıma başlandığından itibaren 2-3 ay sonra etkisi belirgin hale gelir. Bu nedenle kortikosteroid ile kombine olarak kullanılırken kortizon azaltıldığında azothioprinin etkisinin çıkmış olması amaçlanır. Kullanım sırasında folik asit takviyesinin yapılması gerekliliğini unutmamak gerekir.
CH ‘da cerrahi endikasyon (gereklilik) sık nüks veya başarısızlık riskleri nedeni ile çok tercih edilmez. Bu nedenle immunosüpressflerden azami yarar elde edilmeye çalışılır.
PROBİOTİKLER
CH ‘da birinci tedavi seçeneği olmaktan öte ana tedaviye destek olmak için kullanılan ajanlardır. Probiotikler yaşayan non-patojenik mikroorganizmalardır.Yurt dışında yıllarca yoğun olarak kullanılmış umulduğu kadar yüz güldürücü olmamışlardır. Türkiye ‘de değişik preparatlar kullanıma girmiştir. Barsak mukozasında immun sistemi güçlendirdiği ileri sürülmektedir. Anti-mikrobiyal aktivite ve patojen büyümesinin süpresyonunu sağladığı belirtilmektedir. Süre olarak yardımcı, destekleyici ilaç şeklinde 1-2 yıl kullanılabilir.
TNF(Tümör nekrozzis Faktör) nedir?
• Birçok hücre tipi tarafından salgılanan ve kanserli hücrelerin yıkımını sağlayan bir sitokindir 185 aminoasitli bir glikoproteiin hormonudur.
• Bazı hücreler daha uzun veya daha kısa izoformlarını salgılayabilir. İnsanlarda 7. kromozomda kodlanır. İki formu bulunmaktadır:
• 1. TNF alfa (TNFα, kaşektin/kaşeksin; cachectin/cachexin)
• 2. TNF beta (TNFβ, lenfotoksin; lymphotoxin)
• İki tipi kodlayan genler de MHC’de bulunmaktadır. TNFα, makrofajlar ve bazı diğer hücreler tarafından üretilir. TNFβ ise T hücre lenfositleri tarafından üretilir.
• TNF alfa esas olarak makrofajlardan salınır.(kaşektin)
• TNF beta lenfositlerden salınır
• TNF sentezi esas olarak lipopolisakkaritlerce uyarılır.
• TNF reseptör kompleksinin oluşturduğu kompleks G proteini tarafından kontrol edilir.
• Fosfolipaz pronetin kinaz aktivasyonu sonucu araşidonik asit, inositozol fosfat,triaçilgliseor, fosfatidik asit türevleri oluşur ve hücre ölümüne neden olur.
İnflamasyonda ve hücre yaşam siklusunda osn derece önemli yer tutan TNF hormonuna karşı geliştirilen Anti-TNF antikorlarından ankilozan spondilit,romatoid artrit ve İnflamatuvar barsak hastalığında kullanımı söz konusu olmuştur.
YENİ MEDİKAL TEDAVİLER
Anti–TNF antikoru (İnfliksimab) ilk olarak kullanıma giren formdur.
• TNF İBH’da baskın olan anahtar sitokindir.
• InfliximabTNF’ e karşı oluşturulmuş kimeric fare-insan monoklonal antikorudur.
• TNF’ i hem hücre yüzeyinde hem de serumda bloke eder.
İNFLİXİMAB
• TNF üreten makrofaj ve T hücrelerini yıkıma uğratır.
• ABD’de 2006 yılında yapılan çalışmada dirençli Crohn hastalarının %65 inde infliksimab ile iyileşme sağlanmış, 1/3 hastada ise tamamında remisyon sağlandığı gösterilmiştir.
• Başlangıç tedavisine yanıt veren ancak relaps gelişen hastaların tekrarlayan ınfliksimab infüzyonlarına yanıt verdiği gösterilmiştir.
• Infliximab inatçı perianal, enterokutan fistülü olan hastalarda etkilidir (9).
• Etkisi ortalama 12 hafta sürmektedir.
• Önemli yan etkiler arasında lupus benzeri sendrom ve artmış tüberküloz insidansı sayılmaktadır (10,11)
• Anti-TNF kullanımında özellikle B cell lenfoma gelişimi riski romatoid artritli olgular kullanımında belirlenmiştir. İlacı kullanan her 1000 kişi için risk 1,65 kişi her yıl için bulunmuştur. Normal populasyonda lenfoma gelişim riski ise her 1000 kişi için 0,36 her yıl içindir (12). İstatistiki olarak anlamlı bulunmamıştır.
• İnfiliksimabın immünojenik olması nedeni ile tekrarlayan infüzyonlar antikor oluşumuna ve buna sekonder ilacın etkinliğinde azalmaya neden olur.
• Tekrarlayan infüzyonlar sırasında alerjik reaksiyon gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonları görülebilir.
• Adalimumab ve certolizumab immünojenitesi daha az olan, Crohn da etkinliği gösterilmiş ajanladır.
• Adalimumab recombinant insan IgG1 monoklonal antikordur.
• TNF alfaya yüksek affinitesi varken TNF betaya bağlanmaz.
ADALİMUMAB
• Yapılan placebo kontrolü çalışmalarda adalimumab’ın hem native hastalar hem de anti TNF tedavi almış hastaların tedavisinde etkin olduğu gösterilmiştir.
• Infliksimab’a yanıt vermeyen hastaların adalimumab’dan fayda gördükleri ve 4 hafta içinde remisyon sağladığı gösterilmiştir.
• 2007 yılında Fransa’da yapılan bir çalışmada infliksimab’a dirençli ya da yanıt kaybı gelişen hastalarda adalimumab tedavisinin etkin olduğu gösterilmiştir.
• GAIN (Gauging Adalimumab Efficacy in Infliximab Nonresponders) çalışması
• infliksimab tedavisi alan ancak yanıt kaybı yada intolerans gelişen 311 Crohn hastasında Sandborn ve arkadaşlarınca 2007 yılında yapılmış bir çalışmadır (13).
• Adalimumab,plasebo ile karşılaştırılmıştır.Sonuç: Adalimumab alan grupta Crohn hastalığı aktivite indeksinde ve fistül iyileşmesinde belirgin farklılık saptanmıştır.
• Adalimumab for Remission Maintenance (CHARM)
• Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn’s Disease (CLASSIC 1-2)
• Bu çalışmalarda adalimumab tedavisi; daha önce infliksimab tedavisi almış ve almammış hastalarda karşılaştırılmış bir farklılık olmadığı gösterilmiştir.
Certolizumab pegol
· Certolizumab pegol yeni bir anti-TNF anatagonistidir.
· Hastaların CRP seviyeleri ölçülmüş
· Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında hastalarda CRP miktarındaki düşme farkı certuzumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuşken.
· 6. ve 26. haftalarda bakılan hastalık aktivitesinde belirgin bir farklılık tespit edilmemiş olduğu bildirilmiştir.
· PRECiSE 1 ve 2 ; faz 3 çalışmalarında orta ve ağır Crohn hastalarında plasebo ile karşılaştırıldığında certolizmab pegolün plaseboya üstün olduğu gösterilmiştir.
· İlaç iyi tolere edilmiştir.
· Henüz ilacın diğer anti TNF tedaviler ile karşılaştırılması net değildir.
· 22. Nisan 2008, Food and Drug Administration (FDA) tarafından standart tedaviye yanıt vermeyen hastalarda kullanımı onaylanmıştır.
Anti-inflamatuvar sitokinler
· Anti-inflamatuvar sitokinler :IL-10 ilodecakin klinik iyileşme sağlarken remisyon sağlamamıştır.
· IL-11 yine remisyon üzerine etkili olduğu gösterilmiştir.
· Bu konuda daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır
· IL-6 reseptorüne karşı oluşturulan Monoklonal antikor tocilizumabın çalışmalarda etkin olduğu gösterilse de yeterli çalışma yoktur.
· Yine IL-12’ ye karşı oluşturulmuş antikorlar TH1 aracılı immün yanıtı baskılamaktadır yine çalışmalar devam etmektedir.
Natalizumab
· α4β7 integrin ve addressin(MADCAM1) endotelial hücre reseptörü ile etkileşimi Crohn hastalığının etiyolojisinde rol oynamaktadır.
· Addressin primer olarak venüllerin endotelinde exprese edildir ve Peyer plaklarında lenfositlere yol gösterir.
· Natalizumab α4β7 integrin ve addressin etkileşimini bozarak inflamasyonu önlemektedir.
· Lökosit adezyonunu ve migrasyonu inhibe eder.
· Ancak yapılan çalışmalarda MS nedeniyle bu ajanı alan hastada multilökoensefalopati (PML) gelişmesi üzerine kesilmiştir.
Granulocyte monocyte [GM]-CSF
· Filgrastim veya colony-stimulating factor (CSF) (granulocyte monocyte [GM]-CSF) kullanımının fistülü olan hastalarda tedaviye katkı sağladığı gösterilmiştir.
· Valentine ve arkadaşları sargramostim, (recombinant GM-CSF and activator of innate immunity) kullanımı ile steroid dozunun azaltılıp azaltılamayacağını çift kör randomize bir çalışmada araştırmış.
· Plasebo alan grupta ve sagramostim alan grupta streoid dozu azaltılarak kesilmiş.
· 22 hafta sonunda sargramostim alan grupta remisyon oranı daha yüksek saptanmış.
· Ancak hastaların enjeksiyon yapılmamsından şikayetçi olmuşlar.
Crohn hastalığında değişik tedavi modaliteleri (yöntemleri) geliştirilmektedir. Mevcut tedaviler ile hastalığın remisyona(iyileşme,sakinleşme) sokulması, remisyon süresinin uzun kalınmasının sağlanması ,eksaserbasyon (alevlenme) olacak ise önceki şiddetlerinden daha düşük seviyede tutulması amaçlanmaktadır. Otolog kemik iliğinde derive (hasta kişinin kendi kemik iliğinden elde edilen ) mesenlimal stromal hücre (MSH) tarnsplantasyonu (MSH nakli) ile ilgili çalışmalar denenmektedir (14). Bu çalışmalar mevcut tedavi modalitelerine refkter (dirençli) yanıtsız CH ‘da uygulanmaktadır. Bu çalışmalarda ilk sonuçlar yüz güldürücü olmakla beraber geleceğe dönük sonuçları beklenmektedir.
Kaynaklar:
.
1. Alberti C., Crohn’s disease: a still tourbillon of etiopathogenetic theories and therapeutic strategies. Some implications in the field of urologyG Chir. 2010 Mar;31(3):124-33.
2. Waterman M, Xu W, Stempak JM, Milgrom R, Bernstein CN, Griffiths AM, Distinct and overlapping genetic loci in Crohn’s disease and ulcerative colitis: correlations with pathogenesis. Inflamm Bowel Dis. 2011 Sep;17(9):1936-42. doi: 10.1002/ibd.21579. Epub 2010 Dec 10.
3. Latiano A, Palmieri O, Latiano T, Corritore G, Bossa F, Martino G, Biscaglia G, Scimeca D, Valvano MR, Pastore M, Marseglia A, D’Incà R, Andriulli A, Annese V. Investigation of multiple susceptibility loci for inflammatory bowel disease in an Italian cohort of patients. PLoS One. 2011;6(7):e22688. Epub 2011 Jul 27
4. Okada Y, Yamazaki K, Umeno J, Takahashi A, Kumasaka N, Ashikawa K, Aoi T, Takazoe M, Matsui T, Hirano A, Matsumoto T, Kamatani N, Nakamura Y, Yamamoto K, Kubo M. HLA-Cw*1202-B*5201-DRB1*1502 haplotype increases risk for ulcerative colitis but reduces risk for Crohn’s disease. Gastroenterology. 2011 Sep;141(3):864-871.e1-5. Epub 2011 Jul 19.
5. Raso T, Crivellaro S, Chirillo MG, Pais P, Gaia E, Savoia D. Analysis of Escherichia coli isolated from patients affected by Crohn’s disease. Curr Microbiol. 2011 Aug;63(2):131-7. Epub 2011 May 28.
6. Tözün N,gençosmanoğlu R,İnflamatuvar Barsak hastalıklarında acil durumlar.Gastrointestinal Sistem Acil Hastalıklar,Ed: Hakan Yüceyar,2000,149-166.
7. Federici L, Weitten T, Alt M, Blaison G, Zamfir A, Audhuy B, Maloisel F, Andrès E.Idiosyncratic drug-induced agranulocytosisPresse Med. 2008 Sep;37(9):1327-33. Epub 2008 Jul 17.
8. Cottone M, Renna S, Orlando A, Mocciaro F. Medical management of Crohn’s disease. Expert Opin Pharmacother. 2011 Nov;12(16):2505-25.
9. Tozer P, Ng SC, Siddiqui MR, Plamondon S, Burling D, Gupta A, Swatton A, Tripoli S, Vaizey CJ, Kamm MA, Phillips R, Hart A. Long-term MRI-guided combined anti-TNF-α and thiopurine therapy for crohn’s perianal fistulas. Inflamm Bowel Dis. 2012 Jan 4. doi: 10.1002/ibd.21940. [Epub ahead of print].
10. Fallahi-Sichani M, Flynn JL, Linderman JJ, Kirschner DE. Differential Risk of Tuberculosis Reactivation among Anti-TNF Therapies Is Due to Drug Binding Kinetics and Permeability. J Immunol. 2012 Feb 29. [Epub ahead of print]
11. Theis VS, Rhodes JM Review article: minimizing tuberculosis during anti-tumour necrosis factor-alpha treatment of inflammatory bowel disease.
Aliment Pharmacol Ther. 2008 Jan 1;27(1):19-30. Epub 2007 Oct 16.
12.Velayos FS, Sandborn WJ. Positioning biologic therapy for Crohn’s disease and ulcerative colitis. Curr Gastroenterol Rep. 2007 Dec;9(6):521-7.
13. Smith LS, Nelson M, Dolder CR. Certolizumab pegol: a TNF-{alpha} antagonist for the treatment of moderate-to-severe Crohn’s disease. Ann Pharmacother. 2010 Feb;44(2):333-42. Epub 2010 Jan 5.
14. Duijvestein M, Vos AC, Roelofs H, Wildenberg ME, Wendrich BB, Verspaget HW, Kooy-Winkelaar EM, Koning F, Zwaginga JJ, Fidder HH, Verhaar AP, Fibbe WE, van den Brink GR, Hommes DW. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell treatment for refractory luminal Crohn’s disease: results of a phase I study. Gut. 2010 Dec;59(12):1662-9. Epub 2010 Oct 4.
